Hợp chất thiên nhiên từ động vật: Khám phá con đường – ThienNhien.Net

Rate this post


Trong một thời gian dài, chúng ta nghĩ rằng động vật thường không có nhiều hoạt chất tự nhiên như thực vật, nhưng những khám phá mới đã thay đổi quan điểm đó.

Erythropodium caribaeorum hay gorgonia là một loài san hô mềm trong họ Anthothelidae. Nguồn: rạn san hô.org

Các hợp chất tự nhiên, hay chính xác hơn là các chất chuyển hóa thứ cấp hoặc chuyên biệt, là những chất chỉ có ở một số loài sinh vật nhất định. Các hợp chất này giúp sinh vật thích nghi với môi trường bao gồm cả sinh vật sống. Chính vì sự tương tác của chúng với các sinh vật mà các hợp chất tự nhiên có nhiều ứng dụng quan trọng trong đời sống con người như làm thuốc, hay hương liệu hoặc chất tạo màu. Do khả năng di chuyển lớn và hành vi dị dưỡng (nhận các hợp chất cần thiết bằng cách ăn các sinh vật khác), động vật thường không cần tạo ra các hợp chất tự nhiên như thực vật và vi sinh vật. Từ lâu, các nhà khoa học đã nghĩ rằng những trường hợp quan sát thấy một lượng đáng kể các hoạt chất tự nhiên ở động vật là khá hiếm, và thường đây là sản phẩm của vi sinh vật cộng sinh với động vật. Ví dụ, hợp chất 2,3-indolinedione chống nấm trong Palaemon macrodactylus thuộc họ tôm càng được tạo ra bởi các loài Alteromonas cộng sinh. Ecteinascidin-742 đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chứng nhận về khả năng chữa bệnh ung thư là hợp chất kháng khuẩn có trong cá vây tay Ecteinascidia turbinata, và đây là sản phẩm của một loại vi khuẩn thông thường. thuộc về phylum Pseudomonadota. Ví dụ nổi bật nhất có lẽ là độc tố tetrodotoxin trong cá nóc (họ Tetraodontiae) có thể giết chết bất kỳ động vật nào ăn phải. Ngoài cá nóc, độc tố này còn xuất hiện ở nhiều loài động vật biển như sam (họ Limulidae) hay ốc mắt ngọc (họ Naticidae). Nghiên cứu trong hơn 30 năm qua đã chỉ ra rằng hơn 150 loài vi khuẩn cộng sinh ở biển tạo ra tetrodotoxin, mặc dù các gen liên quan đến sinh tổng hợp độc tố này vẫn chưa được xác định.

Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu đáng kể trong hai thập kỷ qua đã thay đổi nhận thức rằng động vật không hình thành các hợp chất một cách tự nhiên. Đặc biệt, nhiều động vật thủy sinh và côn trùng đang bắt đầu được công nhận là thực sự có thể sinh tổng hợp các chất này nhờ các enzym được mã hóa bởi bộ gen của chính chúng, chứ không phải bởi vi sinh vật. Cộng sinh. Terpenoit là ví dụ về các hợp chất mà động vật có thể tạo ra, và là hợp chất lớn nhất trong số các hợp chất tự nhiên. Với hơn 50.000 chất, tecpenoit chủ yếu được tìm thấy trong thực vật với cấu trúc gồm các polyme của đơn vị 5 cacbon dưới dạng isopren. Về mặt chức năng, terpenoit đóng những vai trò quan trọng như bảo vệ thực vật chống lại động vật ăn cỏ (sesquiterpene lacton và saponin), côn trùng thụ phấn (monoterpenoit), và chất kháng khuẩn (capsidiol và oryzalexin). Terpenoids cũng bao gồm các loại dược phẩm quan trọng như thuốc chống ung thư (Taxol), thuốc chống sốt rét (artemisinin), hoặc chất bổ trợ QS-21 hỗ trợ hiệu quả miễn dịch của nhiều loại vắc xin.

Nhiều loài động vật thủy sinh và côn trùng đang bắt đầu được công nhận là thực sự có thể sinh tổng hợp các chất tự nhiên nhờ các enzym được mã hóa bởi bộ gen của chính chúng, chứ không phải bởi các vi sinh vật cộng sinh. .

Các nhà nghiên cứu đã xác định được hơn 4.000 cấu trúc terpenoid trong động vật không xương sống biển có lối sống không vận động. Các loài thuộc lớp san hô Octocorallia (san hô mềm và họ hàng, thường có đối xứng 8 chiều) tạo ra nhiều loại terpenoit có giá trị cao như hợp chất chống khối u desmethyleleutherobin và polyanthellin A, hoặc nhiều hợp chất chống viêm pseudopterosin. Ở nhiều loài san hô, các nhà khoa học phát hiện ra rằng vi tảo sống cộng sinh với những loài san hô này có khả năng tạo ra terpenoit. Trong nhiều trường hợp khác, người ta không rõ chính san hô hay các loài cộng sinh có phải là nguồn thực sự của terpenoit hay không, và do đó rất khó để chiết xuất bền vững các tecpenoit có giá trị từ biển.

Vấn đề lớn này cuối cùng đã được giải quyết bằng hai nghiên cứu độc lập, cùng được công bố trên tạp chí Nature Chemical Biology vào tháng 5 năm 2022. Nhóm nghiên cứu sinh vật biển của GS Bradley S. Moore (Đại học California, San Diego, Hoa Kỳ) và ngành hóa dược. Nhóm nghiên cứu của GS Eric W. Schmidt (Đại học Utah, Mỹ) đã đồng thời chứng minh, chính san hô mềm mới thực sự tạo ra hợp chất terpenoid quý giá nói trên.

Để tìm ra con đường sinh tổng hợp terpenoid trong san hô mềm, hai nhóm tập trung vào bước đầu tiên, đó là sự hình thành bộ xương terpene từ tiền chất isoprenyl pyrophosphate được xúc tác bởi các enzyme terpene synthase. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng công cụ tìm kiếm trình tự tương đồng BLAST để tìm các enzym tổng hợp terpene san hô mềm dựa trên các enzym tổng hợp terpene đã biết ở thực vật và vi sinh vật, nhưng kết quả ban đầu không đáng khích lệ. Ngoài ra, một số nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng terpene synthase trong các sinh vật biển như tảo đỏ gần giống với terpene synthase của vi sinh vật hơn là thực vật. Kể từ đó, cả hai nhóm nghiên cứu đã thay đổi các thuật toán tìm kiếm của họ để dựa nhiều vào terpene synthase của vi sinh vật. Kết quả cho thấy tất cả các nhóm san hô mềm, dù có cộng sinh hay không, đều mang gen mã hóa terpene synthase.

Sinh tổng hợp terpenoid trong san hô mềm Octocorallia: Một con đường sinh tổng hợp terpenoid nổi tiếng liên quan đến việc chuyển đổi tiền chất isoprenyl pyrophosphat (isoprenyl-PP) thành terpen được xúc tác bởi một terpene synthase (TPS). Sau đó terpene thường được oxy hóa và sau đó được biến đổi thêm bằng cách bổ sung một nhóm acyl bởi enzyme acyltransferase (AT). Các gen mã hóa TPS, enzym oxy hóa và enzym tạo nên cấu trúc terpenoid phức tạp nằm cạnh nhau trên các nhiễm sắc thể của san hô mềm. TPS trong san hô mềm có nguồn gốc chung nhưng khá khác với TPS trong thực vật hoặc vi sinh vật. (Nguồn: Nature Chemical Biology)

Mặc dù có trình tự rất giống và cấu trúc đồng đều với các tổng hợp terpene của vi sinh vật, các tổng hợp terpene san hô mềm thuộc về một nhóm riêng biệt khi được phân tích bởi quá trình tiến hóa. Khi các gen này được biểu hiện và kiểm tra hoạt động, hai nhóm đã thu được cấu trúc terpene quen thuộc trong san hô mềm. Nổi bật là klysimplexin R synthase ở loài san hô Erythropodium caribaeorum với sản phẩm cấu trúc đặc trưng là hợp chất eleutherobin có hoạt tính kháng u in vitro. Một số tổng hợp terpene khác tạo ra cấu trúc lõi cembrenoid đặc trưng cho hơn 1.200 hợp chất terpenoid san hô mềm. Ngoài các cấu trúc diterpene (20 carbon) này, sesquiterpenes (15 carbon) cũng đã được báo cáo trong sản phẩm của các tổng hợp terpene khác trong san hô mềm. Đúng như dự đoán, các nhà khoa học không tìm thấy terpene synthase trong các loài thuộc lớp san hô Hexacorallia (san hô cứng và họ hàng) không tạo ra terpenoit. Khi giải trình tự bộ gen của một số loài san hô mềm, hai nhóm đã xác định rõ ràng intron terpene synthase (trình tự nucleotide không mã hóa nằm giữa trình tự mã hóa của gen) và các gen. trên các nhiễm sắc thể mang gen tổng hợp tecpen ở rất xa nhau. Đây là tất cả các dấu hiệu rõ ràng rằng các tổng hợp terpene này là sinh vật nhân chuẩn (eukaryote) chứ không phải sinh vật nhân sơ – nghĩa là chúng là gen san hô thực sự, không phải gen sinh vật nhân sơ cộng sinh với chúng.

Điều rất đáng chú ý là khi phân tích bộ gen của nhiều loài san hô mềm, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng các gen mã hóa cho terpene synthase được tổ chức theo nhóm với các gen mã hóa cho các enzym khác thường liên quan đến sinh học của sinh vật. tổng hợp terpenoid. Hầu hết các hợp chất tự nhiên bị oxy hóa bởi các enzym như cytochrom P450 monooxygenase hoặc dehydrogenase, và sau đó được biến đổi thêm bởi các enzym khác như acyltransferase hoặc glycosyltranferase. Quan điểm trước đây cho rằng gen phân bố ngẫu nhiên trong hệ gen của sinh vật nhân thực không còn đúng trong nhiều trường hợp. Trong san hô mềm, ít nhất sáu loài cho thấy các gen liên quan đến sinh tổng hợp terpenoid nằm “cạnh nhau” trên nhiễm sắc thể (“Cạnh nhau” ở đây nên được hiểu là không có gen nào xen kẽ giữa các gen này). , trong khi khoảng cách thực tế trên các nhiễm sắc thể vẫn rất lớn vì các gen là trình tự không mã hóa). Hiện tượng này rất giống với việc các gen tham gia vào cùng một con đường sinh tổng hợp cũng tồn tại thành từng nhóm trên nhiễm sắc thể của nhiều loài thực vật. Có nhiều ví dụ cho các cụm gen như vậy, chẳng hạn như trong quá trình sinh tổng hợp noscapine (thuốc trị ho và chống ung thư) trong cây anh túc, momilactone (chống các loài thực vật khác) trong gạo, hoặc 2,4-dihydroxy-7-methoxy-1, 4-benzoxazine-3-one (DIMBOA: kháng khuẩn) ở cây ngô.

Nhóm nghiên cứu sinh vật biển của GS Bradley S. Moore (Đại học California, San Diego, Mỹ) và nhóm nghiên cứu hóa dược của GS Eric W. Schmidt (Đại học Utah, Mỹ) đã đồng thời chứng minh rằng đó là san hô mềm. thực sự tạo ra các hợp chất terpenoid có giá trị này.

Phân tích các tổng hợp terpene cùng với lịch sử tiến hóa của san hô mềm, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng hai loài phụ chính của san hô mềm đều có tổng hợp terpene. Tổ tiên chung cuối cùng của hai nhóm này sống cách đây hơn 580 triệu năm, vì vậy quá trình sinh tổng hợp terpenoid trong san hô mềm đã tồn tại trước khi bùng nổ kỷ Cambri, và có lẽ đã đóng góp vào sự thích nghi của san hô mềm kể từ đó. Mặc dù đây không phải là một hiện tượng sinh tổng hợp gần đây, nhưng khám phá của nó đã mở rộng đáng kể lĩnh vực nghiên cứu sự trao đổi chất của động vật. Một số loài động vật có khả năng sinh tổng hợp terpenoit đã biết, chẳng hạn như côn trùng, chúng sử dụng các enzym khác để tạo ra cấu trúc terpene. Việc phát hiện ra rằng san hô mềm sử dụng terpene synthase để tổng hợp tecpen như thực vật và vi sinh vật có ý nghĩa to lớn. Những kết quả này cho thấy vẫn còn nhiều điều phải học về khả năng sinh tổng hợp và khả năng hóa trị của động vật. Ngoài ra, hai nhóm nghiên cứu này cũng một lần nữa nhấn mạnh tầm quan trọng của mối liên kết đa ngành trong việc tìm hiểu các vấn đề phức tạp của hóa sinh hiện đại. Trong trường hợp cụ thể này, khả năng lấy mẫu và nuôi cấy san hô và các loài cộng sinh, vai trò của công nghệ giải trình tự gen và RNA quy mô lớn, mức độ ứng dụng công nghệ thông tin trong việc xử lý khối lượng lớn dữ liệu sinh học, cùng với độ nhạy và độ chính xác của các phương pháp hóa học phân tích hiện đại, là không thể thiếu.

Hiện tượng gen tổ chức thành nhóm trên nhiễm sắc thể ở san hô mềm tương tự thực vật cũng đặt ra câu hỏi liệu cách sống bất biến có khiến hai loại sinh vật này có chung những đặc điểm tiến hóa giống nhau hay không. như khía cạnh sinh tổng hợp. Một vấn đề được quan tâm khác là tại sao san hô cứng đã tự bảo vệ mình bằng các phân tử peptit ngắn thay vì bằng terpenoit như san hô mềm đã có trong hơn nửa tỷ năm. Những câu hỏi hóc búa này có lẽ sẽ còn tốn rất nhiều thời gian và công sức của các nhà nghiên cứu. Trước mắt, phát hiện mới về quá trình sinh tổng hợp terpenoid trong san hô mềm sẽ giúp chúng ta tiếp cận trực tiếp với nhiều dược chất quý của đại dương mà lâu nay khó khai thác. Sự tồn tại chặt chẽ trên nhiễm sắc thể của các gen liên quan đến quá trình sinh tổng hợp các terpenoid này chính là chìa khóa vàng giúp các nhà khoa học nhanh chóng giải mã toàn bộ con đường tạo ra các hợp chất quý giá này.

Leave a Reply

Your email address will not be published.